责任编辑：曹彬王一民
心脏移植后双肺弥漫性病变
李丽娟刘伟存曹彬黎斌斌刘颖梅
医院呼吸与危重症医学科二部
一位心脏移植患者，以咳嗽、呼吸困难为主要表现，多种抗生素抗感染无效，病情进展。支气管肺泡灌洗检查，BALF肺孢子菌和CMV病*核酸（+），减量免疫抑制剂和加用磺胺、更昔洛韦治疗后患者呼吸困难未见明显好转，复查CT示双肺磨玻璃影伴实变，考虑机化性肺炎，于甲基强的松龙治疗后好转。故高危人群出现进行性呼吸困难、发热、干咳、Ⅰ型呼吸衰竭，胸部X线片示正常或肺间质性病变时，尤其CD4+淋巴细胞计数＜μl/L，应高度怀疑PCP和CMV感染的可能，感染后亦要警惕机化性肺炎的可能性，及早诊断及治疗可改善其预后。
患者男，58岁，主因“呼吸困难、咳嗽、咳痰伴发热6天”于-11-2入我科。入院6天前，患者无明显诱因出现呼吸困难，咳嗽，咳嗽无明显规律性，咳*白色粘痰，量约10ml/天，痰中偶混有暗红色血丝，伴发热，体温最高达38.1℃，未予退热治疗，体温可恢复正常，外院肺部CT（图组1）示：（-10-27）双肺弥漫性间质性浸润，双肺上、中野为著，双侧少许胸腔积液。给予“醋酸泼尼松片、伏立康唑、拉氧头孢、复方新诺明、莫西沙星”，咳嗽、咳痰稍减轻，体温恢复正常，呼吸困难无缓解，现为进一步诊治入我院。
图组1
既往“冠心病、心肌梗塞（前壁、下壁）”病史20余年，行冠脉支架置入2次，留置支架4个，“扩张型心肌病”病史3年，4月余前，患者左室射血分数20%左右，稍活动即感胸痛，遂行“心脏移植手术”，术后长期口服强的松10mg2/日、他克莫司2mg2/日、吗替麦考酚酯0.75g2/日，定期监测血药浓度。
入院查体：体温36.5℃，脉搏91次／分，呼吸20次／分，血压／75mmHg，沿胸骨可见一长约25cm手术瘢痕，胸廓无畸形，胸壁无静脉曲张，呼吸运动正常，肋间隙正常，语颤正常，胸骨无叩痛。双肺叩诊清音，呼吸音清晰，两肺未闻及干湿罗音，无胸膜摩擦音。心前区无隆起，心尖搏动位置正常，心界无扩大，心率91/分，心音有力，P2A2,律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音，无心包摩擦音。
入院后查血常规：WBC16.97×/L，N92.96%，LYM1.17×/L，RBC4.17×/L，HBGg/L，PLT×/L；PCT0.1ng/ml；CRP16mg/L；血生化：ALT58IU/L，AST20IU/L，CR.9umol/L，K4.9mmol/L，LDH77.63U/L，CK-MB12IU/L；入院动脉血气分析（面罩吸氧4L/分）：PH7.49，PCO.4mmHg，PO.0mmHg，SO.7%。淋巴细胞亚群：淋巴细胞计数cell/u，T淋巴细胞/ul，B1绝对值2/ul。血G试验（-）；GM试验（-）。
考虑患者心脏移植术后，长期口服免疫抑制剂，细胞免疫功能低下，结合患者胸部CT考虑肺孢子菌或CMV病*感染不除外，电子支气管镜检查：气管、左右主支气管及双侧各叶段支气管粘膜光滑，管腔通畅，少量粘稠分泌物，未见肿物阻塞，右肺中叶内侧段行支气管肺泡灌洗，送检病原学、细胞学及细胞分类检查。结果：巨细胞病*核酸检测（灌洗液）阳性；人肺孢子菌核酸检测（灌洗液）阳性。治疗调整如下：（1）加用联磺甲氧苄啶片3片口服tid（根据血肌酐水平调节用药剂量）；（2）注射用更昔洛韦mg静点q12h；醋酸泼尼松片20mg口服qd；（4）减量吗替麦考酚酯0.25g口服bid，他克莫司1.5mg口服bid；
经过上述治疗，患者呼吸困难症状逐渐好转。但是，在入院13天左右呼吸困难再次加重，面罩吸氧5L/分下血氧饱和度在90%左右，急查肺部CT（图组2）示：双肺弥漫性病变较前加重，伴有双下肺实变，纵隔气肿。考虑机化性肺炎可能性大，加用甲基强的松龙40mg静脉点滴qd；患者淋巴细胞绝对值进一步减少，最低0.27×/L，他克莫司减量为0.5mg口服bid；患者血肌酐较前好转，加量联磺甲氧苄啶片为4片口服tid；患者症状逐渐好转，.11.25复查胸片（图3）较前明显好转。
图组2
图3
转归
治疗3周患者病情好转出院。之后继续应用联磺甲氧苄啶片1月，激素逐渐减量。
耶氏肺孢子菌对人的肺组织亲和力高，可引起肺孢子菌肺炎（pneumocystispneumonia，PCP）。PCP常见于HIV感染的患者，在非HIV感染的其他患者中，PCP的发病率约为0.％～10.1％之间[1]。器官移植术后：包括肾脏移植、心脏移植、肝脏移植、肺移植和心-肺联合移植术后；其中肺移植及心-肺联合移植术后患者的PCP发病率较高。实体器官移植术后半年内易于并发PCP，发病率约为5%～15%，与移植的器官类型、移植中心及抗排斥药物方案有关；移植1年后PCP的发病率明显降低，但若患者需要继续应用较强的免疫抑制剂，则仍处于肺孢子菌感染的高危状态[2]。发生PCP的高危因素有中性粒细胞减少、发生移植物-宿主排斥反应和巨细胞病*（CMV）感染。PCP感染与抗排异药物有关，体外研究发现他克莫司可促进肺孢子菌的增殖[3]；回顾性分析发现，以他克莫司替代环孢素应用于抗移植排斥治疗后PCP的发病率显著升高[4]。LvJ等研究发现，并发PCP的IgA肾病患者均发生在麦考酚酸酯（骁悉）治疗组[5]；ZhangY等研究发现，并发PCP的结缔组织病患者中60%应用麦考酚酸酯[6]。麦考酚酸酯治疗后外周血淋巴细胞减少是发生PCP的危险因素［5，6］，因此，应用麦考酚酸酯过程中应该动态监测淋巴细胞绝对值。本例患者在心脏移植术后，长期服用他克莫司和麦考酚酸酯，有肺孢子菌肺炎的高危因素。患者胸部HRCT表现为双肺弥漫性磨玻璃影伴不同程度的肺实变，并出现纵隔气肿，PCP患者肺的顺应性明显下降，可出现自发性纵隔、皮下气肿及气胸，研究表明纵隔、皮下气肿及气胸是患者预后不良的独立危险因素[7]。
文献报道术后1年内75%的器官移植受者发生各种类型的CMV活动性感染，心脏移植1月内以细菌感染为主，1月后则会出现CMV感染[8-9]，严重CMV感染病死率高达25%，若合并细菌、真菌或PCP，死亡率高达65%[10]。静脉注射更昔洛韦可显著减少CMV感染后的死亡率，在特异性抗病*治疗的同时建议减少免疫抑制剂的用量。故对于器官移植患者，美国移植学会建议CMV感染患者进行常规预防治疗[11]（表1）。
表1：实体器官移植中CMV感染预防指南建议表
器官／分组
治疗建议／选择
肾脏、肝脏、胰腺、心脏移植
(D+／R-)
口服更昔洛韦、缬更昔洛韦或伐昔洛韦持续预防治疗3个月；或静脉注射更昔洛韦持续预防治疗1～3个月。由于患病风险高．通常不推荐优先治疗。一些移植中心会对高危患者加用CMV免疫球蛋白。
肾脏、肝脏、胰腺、心脏移植
(R+)
口服更昔洛韦、缬更昔洛韦或伐昔洛韦持续预防治疗3个月或静脉注射更昔洛韦持续预防治疗1～3个月；或者进行优先治疗：通过核酸检测或CMV抗原检验法进行监测，应用静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦治疗。
肺脏，心-肺联合移植(D+／R－，R+)
静脉注射更昔洛韦或口服缬更昔洛韦持续预防治疗3个月；R+患者可选择口服更昔洛韦；有些移植中心会加用CMV免疫球蛋白，对于D+／R-患者可延长预防疗程至6个月。
备注：CMV血清型阳性供者／血清型阴性受者(D+／R-)的实体器官移植受者因存在细胞和体液免疫功能缺陷，故发生CMV病的风险最高，R+次之，D-／R-最低。
机化性肺炎主要组织病理显示肺泡、远端小气道内疏松纤维组内不同程度的间质和肺泡单核细胞、泡沫巨噬细胞浸润；典型影像示多发的双肺胸膜下或支气管周围炎性浸润形成的磨玻璃、实变灶。7年Basarakodu总结了27例继发性BOOP的病因[12]，其中感染8例，包括2例肺炎链球菌，2例肺炎支原体，1例铜绿假单胞菌，1例*团菌，1例肺孢子菌，1例星形诺卡菌。本例患者在PCP和CMV感染后出现双下肺为著的实变灶，用感染无法解释，激素治疗有效，但遗憾的是没有病理学依据。
在临床工作中，若免疫低下患者、器官移植术后患者等高危人群出现进行性呼吸困难、发热、干咳、Ⅰ型呼吸衰竭，胸部X线片示正常或肺间质性病变时，尤其CD4+淋巴细胞计数＜/μl，应高度怀疑PCP和CMV感染的可能，感染后亦要警惕机化性肺炎的可能性，及早诊断及治疗可改善其预后。
参考文献：
（1）孙岚，*敏君，安亦*，等.非艾滋病病*感染临床病例肺孢子菌肺炎的流行病学研究.中华流行病学杂志，9，30（4）：-.
（2）李珺，徐道亮，刘昌华.非AIDS患者与肺孢子菌肺炎.中华临床医师杂志：电子版，，8（22）：-.
（3）OzHS,HughesWT.Novelanti-Pneumocystiscariniieffectsoftheimmunosuppressantmycophenolatemofetilincontrasttoprovocativeeffectsoftacrolimus,sirolimus,anddexamethasone.JInfectDis,,(4):-.
（4）TasakaS,TokudaH.Pneumocystisjiroveciipneumoniainnon-HIV-infectedpatientsintheeraofnovelimmunosuppressivetherapies.JInfectChemother,,18(6):-.
（5）LvJ,ZhangH,CuiZ,etal.Delayedseverepneumoniainmycophenolatemofetil-treatedpatientswithIgAnephropathy.NephrolDialTransplant,8,23(9):-.
（6）ZhangY,ZhengY.Pneumocystisjiroveciipneumoniainmycophenolatemofetil-treatedpatientswithconnectivetissuedisease:analysisof17cases.RheumatolInt.Dec;34(12):-71
（7）牟向东，高莉，王仁贵，等.非艾滋病免疫抑制宿主肺孢子菌肺炎影像学特点及其与预后的关系.中华医学杂志，，92（38）：-.
（8）PereyraF,RubinRH.Preventionandtreatmentofcytomegalovirusinfectioninsolidorgantransplantrecipients.CurrOpinInfectDis,4,17(4):-.
（9）赖颢，张文平，陈昊，等.心脏移植受者术后感染特点及防治策略.中华器官移植杂志,,31(8):-.
（10）郑克立.移植后CMV感染和疾病防治策略及药物选择.中华医学信息导报,5,20(23):21-21.
（11）美国移植学会关于实体器官移植受者CMV感染的预防治疗指南.中华器官移植杂志,8,29(8).
（12）BasarakoduKR，AronowWS，NairCK，eta1．Differencesintreatmentandinout